Löydä lähin jakelijasi

Sijainti:
Tyyppi:
Tekstihaku:
Username:
Password:
Forgot password?

Alkuperäinen julkaisu: BESTPRACTICE ONKOLOGIA / HEMATOLOGIA Lääketieteen asiantuntijoiden ammattilehti 2013;nro 4 helmikuu:26-33.
Julkaistu kustantajan luvalla
Sähköinen versio ja tulostettava pdf


Mahasyöpä
Yksinkertainen testi paljastaa onko mahalaukku terve

Kari Syrjänen 

LKT, FIAC, professori, tutkija, TYKS, Syöpätautien klinikka,
vieraileva professori, Barretos Cancer Hospital, SP, Brasilia
Lääketieteellinen johtaja, Biohit Oyj


Mahalaukun syövän tärkeimmät riskitekijät pystytään seulomaan verinäytteestä yksinkertaisella biomerkkiainetestillä. Mahalaukun syöpä on edelleen maailmanlaajuisesti yksi yleisimpiä syöpätauteja ja syöpäkuolleisuuden aiheuttajia; noin miljoona uutta tapausta ja 736.000 vuosittaista syöpäkuolemaa (1). Meillä Suomessa mahasyövän yleisyys on muutaman vuosikymmen aikana ollut tasaisessa laskussa, ja 1960-luvun alun huippuvuosista uusien tapausten määrä on pudonnut 877:stä 363:en miehillä ja 680:sta 259:ään naisilla vuoteen 2010 mennessä (1). Syyt tähän tasaiseen laskuun eivät ole täysin selvillä, mutta epäilyt kohdistuvat ensisijaisesti elintavoissa tapahtuneisiin muutoksiin ja sitä kautta vähentyneeseen altistukseen tunnetuille riskitekijöille.

Mahasyövän perinteisiä riskitekijöitä on esitetty lukuisia, ja niiden erilainen jakautuminen eri väestöissä selittänee mahasyövän esiintymisluvuissa havaitut laajat maantieteelliset vaihtelut (2,3). Yleisimmät globaalisti vaikuttavat riskitekijät ovat mies-sukupuoli, ikääntyminen sekä huono sosioekonominen asema. On arvioitu, että lähes 80 prosenttia miesten ja 70 prosenttia naisten mahasyövistä syntyy erilaisten elintapa- ja ympäristötekijöiden vaikutuksesta. Tähän ryhmään kuuluvia mahasyövän tunnettuja riskitekijöitä ovat tupakointi, alkoholin käyttö, tietynlainen ruokavalio, työpaikalla tapahtuva altistus, altistuminen säteilylle ja/tai muun syövän hoitoon käytetty sädehoito sekä geneettinen alttius tietyissä harvinaisissa periytyvissä syndroomissa.

Riskiä lisäävät tietyt sairaudet, kuten refluksitauti, pernisioosi anemia, diabetes, HIV:n liittyvä immuunipuutos ja Epstein-Barr -virus. Myös mahalaukun typistysleikkaus, veriryhmä A ja tietyt lääkeaineet voivat olla riskitekijöitä. Estrogeenikorvaushoidolla, liikalihavuudella sekä varhaisella menopaussilla saattaa myös olla vaikutusta mahasyövän riskiin.

Ruokavalion osuutta mahasyövän riskitekijänä on selvitelty laajasti ja tiedetään, että runsas tuoreiden vihannesten ja hedelmien – erityisesti sitrushedelmien – käyttö vähentää riskiä. Runsas suolan ja käsitellyn lihan syöminen lisää mahasyövän riskiä, ja erityisesti Aasiassa on todettu myös säilöttyjen ruokien lisäävän sitä. Erityisen terveelliseksi on koettu Välimeren maiden ruokavalio, johon liittyy selkeästi alentunut mahasyövän riski (4).

Edellä mainittujen lisäksi tunnetaan kaksi tekijää, joiden merkitys mahasyövän riskitekijöinä on aivan keskeinen; mahalaukun Helicobacter pylori (HP) –infektio sekä atrofinen gastriitti (AG) (5,6). Molemmat riskitekijät voidaan nykyisin tunnistaa yksinkertaisella veritestillä, ja tässä artikkelissa kuvataan tämän testin soveltuvuutta mahasyövän riskitekijöiden seulontaan.


H. pylori ja atrofinen gastriitti

WHO:n alainen kansainvälinen syöväntutkimuslaitos (IARC, Lyon) päätti 1994, että esitetty tutkimusnäyttö on riittävä osoittamaan HP-infektion olevan syöpää aiheuttava sairaus (7). Tämä bakteeri aiheuttaa mahan limakalvon tulehduksen, josta noin puolella potilaista kehittyy AG, jos infektiota ei hoideta. Vaikka itse HP ei olekaan suoraan karsinogeeninen, gastriitti ja nimenomaan AG ovat sitä. Noin 5-10 prosentilla  helikobakteeri-infektion saaneista atrofia on keskivaikea tai vaikea, ja mahalaukun syövän riski lisääntyy samassa suhteessa: riski on 2-5-kertainen niillä, joilla on pelkkä krooninen HP-gastriitti ja jopa 90-kertainen, jos potilaalla on vaikea-asteinen AG.

Varsinkin mahasyövän ns. intestinaalinen tyyppi kehittyy atrofiseen limakalvoon niin sanotun intestinaalisen metaplasian ja eriasteisten dysplasioiden (lievä, keskivaikea, vaikea) kautta; tämä patogeneettinen tapahtumaketju kulkee nimellä Correan kaskadi (2). On tärkeää muistaa, että tämä kehitys voidaan katkaista helikobakteerin häätöhoidolla usein, mutta ei läheskään aina (2,3,8,9). H.pylori -infektio on mahalaukun syövälle altistava tekijä (WHO/IARC). Edellisestä poikkeava on ”autoimmuunipohjainen” atrofinen gastriitti, joka on pääasiassa eurooppalainen ja pohjois-eurooppalainen ilmiö. Jotkin atrofiset autoimmuunigastriitit voivat syntyä ilman H.pylori -infektiota, joskin asiasta kiistellään.

AG on tärkein yksittäinen mahalaukun syövän riskiä lisäävä tautitila (2,6,10,11). Sydneyn luokituksen perusteella AG jaetaan sen mukaan, missä osassa mahalaukkua muutos sijaitsee; atrofinen antrum-gastriitti, -korpus- gastriiti tai -pangastriitti (12). AG:n toteaminen on perinteisesti tapahtunut mahalaukun tähystystutkimuksen yhteydessä otettujen kudosnäytteiden avulla. Tämä on kuitenkin invasiivinen tutkimusmenetelmä, joka vaatii tarkoitukseen sopivat tilat, suhteellisen kalliin laitteiston, ja ennen kaikkea suorittajaltaan kokemusta. Se on toisin sanoen subjektiivinen diagnoosimenetelmä, joka ei sellaisenaan sovellu käytettäväksi väestöpohjaisena mahasyövän riskitekijöiden seulontamenetelmänä. Tästä syystä tarve yksinkertai sen ja luotettavan, non-invasiivisen diagnostisen testin kehittämiseen kasvoi sitä mukaa kun tietämys HP:n ja AG:n merkityksestä mahasyövän riskitekijöinä lisääntyi, muun muassa Suomessa tehtyjen vuosikymmeniä jatkuneiden seurantatutkimusten myötä (2-11).

Edellä kuvattuun pitkäjänteiseen kliiniseen tutkimukseen perustuen on Suomessa kehitetty yksinkertainen ELISA-teknologiaan perustuva verikoe, jossa plasma- tai seeruminäytteestä määritetään mahalaukun limakalvon rakennetta ja toimintaa kuvaavat spesifiset merkkiaineet; pepsinogeeni I (PGI) ja II (PGII), gastriini- 17 (G17) ja H.pylori (HP) IgG- ja IgA-vasta-aineet (13,14). Kyseisten, mahalaukulle täysin spesifisten merkkiaineiden yhdistelmä kulkee nimellä GastroPanel (GP), ja sen antamia tuloksia tulkitsee tietokoneohjelma GastroSoft, jotka molemmat on kehittänyt kotimainen Biohit Oyj (14).

Kun mahalaukun runko-osan limakalvo surkastuu, toiminnalliset solut ja rauhaset häviävät lopulta kokonaan. Samalla suolahapon (HCl) ja pepsinogeenien (PGI ja PGII) eritys vähenee, ja mahalaukku muuttuu lopulta hapottomaksi. Atrofian vaikeusaste korreloi erittäin hyvin HCl:n erityksen ja plasman tai seerumin PGI- ja PGII-tasojen laskun kanssa (11,13). Mahan antrum- osan surkastuessa G17:ää erittävät G-solut häviävät, jolloin G17:n perustaso plasmassa on matala eikä nouse proteiini- tai bombesiinistimulaation seurauksena (13). Negatiivisen säätelymekanismin kautta G17 -taso on matala myös potilailla, joilla mahan haponeritys on voimakasta ja mahaneste erittäin hapanta.

Kun korpuksen rauhaskudos vähenee ja lopuksi häviää täysin (totaali AG), myös niin sanotun sisäisen tekijän (IF) eritys laskee ja lakkaa kokonaan, B12-vitamiinin imeytyminen ohutsuolessa estyy ja potilaalle kehittyy pernisioosi anemia. Arvioidaan, että Suomessa näitä potilaita olisi lähes 15.000. Kun mahalaukun happopitoisuus vähenee, myös raudan, kalsiumin ja joidenkin hivenalkuaineiden, esimerkiksi sinkin, imeytyminen vaikeutuu.

Paitsi hivenaineiden, myös monien lääkkeiden, kuten dipyridamolin, joidenkin rautavalmisteiden ja sienilääkkeiden (flukonatsoli, itrakonatsoli), tyroksiinin ja atatsanaviirin imeytyminen on merkittävästi alentunut hapottomassa mahassa (14). Lisäksi tulee muistaa, että terve mahalaukku on steriili, mutta hapoton mahalaukku ei sitä ole, vaan kolonisoituu aina massiivisesti nielun ja suolikanavan bakteereilla ja sienillä. Osa näistä kykenee tuottamaan muun muassa nitrosoamiineja ja asetaldehydiä, joista jälkimmäisen IARC on vuonna 2009 luokitellut ryhmän 1 karsinogeeniksi, jolle altistumista tulee kaikin tavoin välttää. Nämä atrofiseen mahalaukkuun kolonisoituvat bakteerit ja sienet voivat olla juuri se tekijä, joka aiheuttaa limakalvon soluissa syövän synnyn kannalta ratkaisevat karsinogeeniset geenivirheet (2).

Asetaldehydille altistumista on nyt mahdollista vähentää hyvin yksinkertaisella menetelmällä, suun kautta otettavalla Acetium-kapselilla, joka on myös Biohit Oyj:n kehittämä lääkinnällinen laite.14 Acetium- kapseleista mahanesteessä hitaasti liukeneva L-kysteiini sitoo tehokkaasti hapottomassa mahassa syntyvää asetaldehydiä ja voi siten ehkäistä maha- ja ruokatorvisyöpiä.


Atrofinen gastriitti ja mahalaukun syöpä

Vaikka HP-infektio on vähenemässä, sitä esiintyy edelleen Suomessa 30–70 prosentilla väestöstä, riippuen otannan rakenteesta ja iästä (14). Keskivaikeaa tai vaikeaa atrofista gastriittia esiintyy noin 2,5–10 prosentilla yli 50-vuotiaista oireettomista suomalaisista (11). Tiedetään, että keskimäärin puolelle HP-infektoiduista potilaista kehittyy jonkin asteinen AG, (15,16) ja arviolta 2,5–5 prosentilla keskivaikeaa tai vaikeaa AG:a sairastavalla löytyy tähystystutkimuksessa mahasyöpä tai sen esiaste (11).

Henkilöillä, joiden mahalaukun limakalvo on terve, mahasyövän riski on lähes olematon, lukuun ottamatta niitä harvoja tapauksia, joissa syöpä aiheutuu periytyvästä geenivirheestä. HP-infektio on tärkein AG:n ja siksi myös tärkein mahasyövän syy (2,3,7-9). Käynnissä oleva HP-infektio löytyy vasta-ainemäärityksellä 70–80 prosentilta mahalaukun runko-osan atrofiaa sairastavista potilaista (16,17). Onnistuneen HP:n häätöhoidon jälkeen vasta-aineet ja tulehdusreaktio häviävät muutamassa kuukaudessa, ja AG samoin kuin mahalaukun toiminta alkavat normalisoitua ainakin osalla potilaista (17,18). Mahalaukun syövän ilmaantuvuus lisääntyy jyrkästi iän mukana, mutta ikä ei ole syövän ilmaantuvuutta määräävä itsenäinen tekijä (6). Jo 1980-luvulla osoitettiin, että mahasyöpä liittyy ikääntyvässä mahalaukussa nimenomaan AG:iin, ei itse ikään. Mahalaukun syövän riski henkilöillä, joiden mahalaukku on terve 70-vuotiaana on yhtä pieni kuin terveillä 30-vuotiailla (14).


GastroPanel mahasyövän riskitilojen seulonnassa

Biomerkkiainetutkimuksen (GP) indikaatioita ovat mahalaukun syövän riskitilojen ja AG:n seulonta sekä krooniset vatsavaivat (dyspepsia) nimenomaan niillä potilasryhmillä, joissa HP:n aiheuttama gastriitti tai AG on mahdollinen sairauden syy tai osatekijä (14). GP on kvantitatiivinen, ELISA-teknologiaan perustuva diagnostinen testi, jossa jokaiselle neljälle merkkiaineelle (PGI, PGII, G-17, HP) on olemassa tietyt raja-arvot, jotka alittuvat tai ylittyvän aina, kun mahalaukun limakalvo ei ole terve (14). Testin kliiniset suoritusarvot ovat erinomaiset; sen herkkyys, tarkkuus ja osuvuus ovat 95 prosentin luokkaa, kun päätetapahtumana käytetään testin kykyä erottaa terve ja sairas (HP, AG) mahan limakalvo. Tutkimuksen antama tulos tulkitaan GastroSoft -tietokoneohjelmalla, ja potilas/lähettävä lääkäri saa erikoislääkärin tulkitseman vastauksen yksinkertaisen toimintaohjeen (A,B,C) muodossa (19):

A. Potilaalla ei ole HP-infektiota, ei AG:a, toisin sanoen GP-tutkimus on normaali. Tällöin gastroskopia ei tuo merkittävää diagnostista lisätietoa mahalaukun osalta, koska mahasyövän tai maha- ja/tai  pohjukaissuolihaavan (GU, DU) riski on käytännössä olematon, mikäli potilas ei käytä tulehduskipulääkkeitä ja mikäli hänellä ei ole syövän suhteen sukurasitetta. Oireisella potilaalla jatkotutkimukset voidaan ja tulee suunnata silloin muualle potilaan iästä riippumatta.

B. Potilaalla on HP:n aiheuttama ei-atrofinen gastriitti, toisin sanoen vain HP-vasta-ainetutkimus on positiivinen, mutta muut merkkiaineet normaalit. Gastroskopia tuo näissäkin tapauksissa harvoin merkittävää kliinistä lisätietoa. Mahalaukun syövän riski on pieni, joskaan ei täysin olematon. Kaikki HP:n aiheuttamat ei-neoplastiset sairaustilat (GU,DU) korjaantuvat ja vaara häviää helikobakteerin häätöhoidon jälkeen.

C. Potilaalla on AG, jonka on aiheuttanut HP, tai sairaus on autoimmuuniperäinen. Tässä tapauksessa GP:n biomerkkiainetasot ovat matalat riippumatta siitä, onko HP -vasta-ainetesti positiivinen vai negatiivinen. Gastroenterologin konsultaatio ja gastroskopia ovat välttämättömät kohonneen syöpäriskin vuoksi. HP-positiivisille pitäisi suorittaa myös bakteerin häätöhoito. Happopumpun esto (PPI)-lääkkeistä ei ole mitään hyötyä, koska AG-potilailla maha on hapoton. Kuten useimmissa kehittyneissä maissa, myös Suomessa noin puolet vatsavaivojen vuoksi yleislääkärin vastaanotolle hakeutuvista potilaista kuuluu ryhmään A, ja korkeintaan 5–10 prosenttia kuuluu ryhmään C.20 Koska gastroskopia on kliinisesti indikoitu vain tälle potilasryhmälle, saavutettava säästö on mittava, kun ylävatsavaivojen takia vastaanotolle hakeutuville tehdään ensilinjan diagnostisena toimenpiteenä GPtesti mahalaukun tähystyksen asemesta.


Muut HP-testit ja GastroPanel

Infektiosairauksien diagnoosi perustuu yleensä taudinaiheuttajan suoraan osoittamiseen (viljely) tai serologiseen testiin. Näin ei usein menetellä HP:n aiheuttaman gastriitin kohdalla, vaikka kyseessä on selkeä bakteeritauti. Paljon mainostettu 13C-urea-hengitystesti (UBT) on Suomessa yleisesti käytössä, vaikka se on kalliimpi ja hankalampi kuin HP -vasta-ainetesti. UBT:n tulos on riippuvainen mahan limakalvossa pesivien bakteerien määrästä, ja tämä testi antaa HP:n suhteen väärän negatiivisen tuloksen jopa puolelle potilaista, etenkin jos mahalaukku on muun muassa AG:n tai PPI-lääkkeiden johdosta niukkahappoinen tai hapoton. UBT:llä, ulosteen antigeenitestillä ja vasta- ainetesteillä ei saada diagnoosia HP-infektion tai autoimmuunitaudin aiheuttamasta mahalaukun run ko-osan AG:sta, eikä HP:n aiheuttamasta antrumin AG:sta. Mikään näistä kolmesta HP-testistä ei anna tietoa myöskään mahalaukun runsaasta haponerityksestä, mikä ruokatorven refluksitautia sairastavalla saattaa aiheuttaa usein oireettomia komplikaatioita, kuten haavainen ruokatorventulehdus ja Barrett’in ruokatorvi, jotka ilman hoitoa saattavat johtaa ruokatorven syöpään (21,22).

Sen sijaan GP:iin sisältyvä HP vasta-ainetesti on riippumaton näistä virhetekijöistä. Kansainvälinen Helicobacter Pylori Study Group totesi Maastricht IV konsensuskokouksestaan laaditussa julkaisussaan huhtikuussa 2012, että verinäytteen biomerkkiainetestit ovat luotettava tapa todeta ja seuloa mahalaukun sairauksia ja niiden riskitiloja (21). Tutkijat suosittelevat biomerkkiainetestejä vatsavaivoista kärsivien potilaiden HP-infektion ja erityisesti AG:n aiheuttaman hapottoman mahan toteamiseen ja seurantaan sekä oireettomien seulontaan. Samoihin suosituksiin päätyivät myös Kansainvälisen Terve maha-organisaation (HSI, Healthy Stomach Initiative; www.hsinitiative.org) 16 asiantuntijaa 12 eri maasta, joiden mukaan biomerkkiainetestit soveltuvat sekä oireettoman että vatsavaivoista kärsivän potilaan seulontaan AG:n aiheuttaman kohonneen syöpäriskin vuoksi (22).

Plasmasta mitattavat PGI ja PGII sekä niiden suhde, G-17 ja HP vasta-aineet (IgA ja IgG) ovat yhdistelmä, jonka avulla on mahdollista diagnosoida HP:n aiheuttama gastriitti ja AG erittäin luotettavasti (13,14,19,21,22). G-17 mittaus yhdistettynä PGI ja PGII-määritykseen mahdollistaa myös antrumin rakenteen ja mahalaukun fysiologisen toiminnan täsmällisemmän arvioin nin GP:n avulla. G-17:n taso antaa epäsuoria viitteitä myös mahan haponerityksestä, koska G-17 –pitoisuus on pieni (<1pmol/l) eikä se nouse proteiinistimulaation jälkeen, mikäli antrum on vaikeasti surkastunut. Pitoisuus nousee stimulaation jälkeen yli viiteen picomolooliin per litra, jos mahalaukku on  runsashappoinen eikä antrum ole atrofinen. Toisaalta G-17:n taso on korkea aina, kun mahalaukku on niukkahappoinen, toisin sanoen potilaalla on joko AG tai hän käyttää säännöllisesti PPI-lääkkeitä.


YHTEENVETO

Mahasyövän tärkeimmät riskitilat ovat HP-infektio ja AG. Pitkäjänteisen Suomessa tehdyn tutkimus- ja kehitystyön tuloksena on syntynyt GastroPanel testi, joka perustuu neljän mahalaukun limakalvon toimintaa kuvaavan spesifisen merkkiaineen kombinaatioon.

Koska ”tervemahaisilla” mahalaukun syöpäriski ja peptisen haavataudin riski on erittäin matala, on oleellista erotella ”tervemahaiset” ja ”sairasmahaiset”. Yksinkertaisen, verinäytteestä tehtävän GP-testin avulla on nyt mahdollista seuloa esiin potilaat, joilla on kohonnut mahasyövän riski johtuen siitä, että heillä on mahalaukun limakalvolla joko HP-infektio, AG tai molemmat. Jo pelkän HP:n esiintyminen lisää mahasyövän riskiä moninkertaiseksi, ja riski on yli 90-kertainen niillä potilailla, joilla HP liittyy mahalaukun runko- ja antrum-osan täydelliseen atrofiaan (pangastriitti). 14,21,22

Toinen selkeä GP-testin käyttöalue ovat dyspeptiset vaivat, joita länsimaisessa väestössä esiintyy 20-40 prosentilla. Koululääketiedettä noudattaen näiden vaivojen selvittely vaatisi aina gastroskopia-tutkimuksen, mihin ei ole riittäviä resursseja eikä mitään todellista tarvetta. Sama pätee myös kalliisiin ja riskipitoisiin koelääkityksiin PPI-lääkkeillä, koska GP-testin avulla on nyt mahdollista seuloa todelliset riskipotilaat, joille gastroskopia on aiheellinen. Näin voidaan vapauttaa arviolta 40-70 prosenttia niukasta ja kalliista endoskopiakapasiteetista kolonoskopioihin, siis paksusuolisyövän varhaisdiagnostiikkaan ja ennaltaehkäisyyn. Koska erityisesti vanhemmalla väestönosalla dyspepsiavaivat hyvin usein ovat  paksusuoliperäisiä, on kustannustehokasta täydentää dyspepsiapotilaan GP-tutkimus ColonView-testillä, joka perustuu Hb:n ja Hb/Hp kompleksin osoittamiseen ulosteesta ja on tarkoitettu paksusuolen syövän seulontaan.

Turvallisen ja kustannustehokkaan GP- tutkimuksen avulla on mahdollista todeta varhain monia erilaisia häiriötiloja ja siten välttää suuri osa niihin myöhemmin liittyvistä terveysongelmista. Toteamatta jäänyt korpuksen AG – hapoton maha – voi johtaa paitsi maha- ja ruokatorvisyöpään, myös B12-vitamiinin, raudan, magnesiumin, kalsiumin ja eräiden lääkeaineiden imeytymishäiriöihin. Antrumin AG lisää peptisen haavataudin ja mahasyövän riskiä.

Samanaikainen korpuksen ja antrumin AG (pangastriitti) on tärkein tunnettu mahasyövän riskitila. Osa mahasyövistä voi seurata suoraan HP-infektion aiheuttamasta gastriitista. B12-vitamiinin vaje voi tunnetusti johtaa pernisiöösi anemiaan, dementiaan, depressioon ja ääreishermostovaurioihin. Kalsiumin vaje puolestaan aiheuttaa osteoporoosia. Monien lääkeaineiden imeytyminen on alentunut hapottomassa mahassa. Varsinkin seniori-ikäisillä AG-potilailla vakavien suolistoinfektioiden (giardiaasi, malaria, Clostridium difficile ja E. coli EHEC) riski voi lisääntyä.

Terveydenhuollossa on mahdollista saavuttaa mittavat säästöt korvaamalla järjestelmällinen mahalaukun tähystys yksinkertaisella ja halvalla GP-testillä kaikkien ylävatsavaivoja valittavien potilaiden ensisijaisena tutkimuksena.


Lähteet

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008. Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: www.globocan.iarc.fr. Last accessed January 2013.

2. Correa P, Haenszel W, Cuello C ym. Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up. Cancer Res 1990;50:4737-4740.

3. Filipe MI, Munoz N, Matko I ym. Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer: a cohort study in Slovenia. Int J Cancer 1994;57:324-329.

4. Buckland G, Agudo A, Lujan L, et al. Adherence to a Mediterranean diet and risk of gastric adenocarcinoma within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort

study. Am J Clin Nutr 2010;91:381-390.

5. Wong BC, Lam SK, Wong WM ym. China Gastric Cancer Study Group. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:187-194. 

6. Sipponen P, Kekki M, Haapakoski J, Ihamäki T, Siurala M. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data. Int J Cancer 1985;35:173-177.

7. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC working group on the evaluation of carcinogenic risks to human. Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994;61:218-220.

8. Malfertheiner P, Sipponen P, Naumann M ym. Lejondal H. pylori-Gastric Cancer Task Force. Helicobacter pylori eradication has the potential to prevent gastric cancer: a state-of-the-art critique. Am J Gastroenterol 2005;100:2100-2115.

9. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S ym. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001;345:784-789.

10. Ohata H, Kitauchi S, Yoshimura N ym. Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer. Int J Cancer 2004;109:138-143.

11. Varis K, Sipponen P, Laxen F ym. The Helsinki Gastritis Study Group. Implications of serum pepsinogen I in early endoscopic diagnosis of gastric cancer and dysplasia. Scand J Gastroenterol 2000;35:950-956.

12. Sipponen P, Price AB. The Sydney system for classification of gastritis 20 years ago. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:Suppl. 1;31-34.

13. Sipponen P, Ranta P, Helske T ym. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study. Scand J Gastroenterol 2002;37:785-791.

14. Suovaniemi O. GastroPanel-tutkimus osaksi dyspepsian hoitokäytäntöä. Yleislääkäri 2007;4:104-106.

15. Sipponen P, Helske T, Järvinen P, Hyvärinen H, Seppälä K, Siurala M. Fall in the prevalence of chronic gastritis over 15 years: analysis of outpatient series in Finland from 1977, 1985, and 1992. Gut 1994;35:1167-1171.

16. Maaroos HI, Vorobjova T, Sipponen P ym. An 18-year follow-up study of chronic gastritis and Helicobacter pylori association of CagA positivity with development of atrophy and activity of gastritis. Scand J Gastroenterol 1999;34:864-869.

17. Franceschi F, Genta RM, Sepulveda AR. Gastric mucosa: long-term outcome after cure of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 2002;37 Suppl 13:17-23.

18. Ito M, Haruma K, Kamada T ym. Helicobacter pylori eradication therapy improves atrophic gastritis and intestinal metaplasia: a 5-year prospective study of patients with atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1449-1456.

19. Sipponen P, Härkönen M, Salaspuro M. Atrofinen gastriitti jää usein liian vähälle huomiolle. Suomen Lääkärilehti 2008;63(15):1428-1430.

20. Sipponen P, Graham DY. Importance of atrophic gastritis in diagnostics and prevention of gastric cancer: application of plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 2007;42:2-10.

21. Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain C ym. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772-781.

22. Agreus L, Kuipers EJ, Kupcinskas L, Malfertheiner P, Di Mario F, Leja M, Mahachai V, Yaron N, van Oijen M, Perez Perez G, Rugge M, Ronkainen J, Salaspuro M, Sipponen P, Sugano K, Sung J. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 2012;47:136-147.