Löydä lähin jakelijasi

Sijainti:
Tyyppi:
Tekstihaku:
Username:
Password:
Forgot password?

Suomalainen FIT-testi suolistosyövän entistä tehokkaampaan seulontaan 


Kari Syrjänen, LKT, FIAC
lääketieteellinen johtaja, Biohit Oyj
vieraileva professori, Barretos Cancer Hospital, SP, Brasilia 


Suolistosyövän seulontaan on kehitetty Suomessa uusi, entistä herkempi ja tarkempi testimenetelmä, jonka käyttökelpoisuutta aletaan tutkia vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa Brasiliassa.

Paksu- ja peräsuolisyöpä (suolistosyöpä) on edelleen maailmanlaajuisesti yksi johtavista syöpäsairastuvuuden ja syöpäkuolleisuuden aiheuttajista; reilut 1,2 miljoonaa uutta tapausta ja 609 000 vuosittaista syöpäkuolemaa.1 Meillä Suomessa suolistosyövät ovat heti eturauhas- ja rintasyövän jälkeen kolmanneksi yleisin syöpätauti, jonka ilmaantuvuus on ollut tasaisessa kasvussa usean vuosikymmen ajan. 

Uusimman, vuoden 2011, tilaston mukaan maassamme todettiin reilut 2 800 uutta suolistosyöpätapausta, jotka olivat lähes yhtä yleisiä naisilla ja miehillä (1 310 ja 1 499 tapausta). Syyt suolistosyövän tasaiseen lisääntymiseen eivät ole täysin selvillä, mutta epäilyt kohdistuvat ensisijaisesti elintavoissa tapahtuneisiin muutoksiin ja sitä kautta lisääntyneeseen altistumiseen erilaisille riskitekijöille. 


Suolistosyöpä kehittyy esiasteiden kautta

Suolistosyövillä tarkoitetaan kaikkia niitä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka kehittyvät paksusuolen alueelle. Kasvaimia, jotka sijaitsevat umpisuolen sekä nousevan ja poikittaisen paksusuolen alueella kutsutaan proksimaalisiksi ja niitä, jotka sijaitsevat laskevan paksusuolen, sigman ja peräsuolen alueella distaalisiksi syöviksi. Tämän määritelmän mukaisesti suolistosyöpiin ei lueta kasvaimia, jotka sijaitsevat ohutsuolessa tai peräaukon seudussa. 

Valtaosa suolistosyövistä luokitellaan satunnaisiksi, ja arviolta 75 prosenttia niistä kaikista kehittyy henkilöille, joilla katsotaan olevan vain keskinkertainen riski sairastua tähän tautiin. Vain noin 20 prosenttia suolistosyövistä löytyy henkilöillä, joilla tiedetään olevan jonkin asteinen sukurasite. Loput 80 prosenttia ilmaantuvat potilaille, joilla on taudille altistava tulehduksellinen suolistosairaus (haavainen paksusuolentulehdus) tai jokin tunnetuista geenimutaatioista (FAP, familiaalinen adenomatoottinen polypoosi tai HNPCC, hereditaarinen, non-polypoottinen kolorektaalisyöpä).2,3 Jo varhaiset tapaus-verrokki -tutkimukset osoittivat, että riski sairastua suolistosyöpään on yli kaksinkertainen henkilöillä, joiden ensimmäisen asteen sukulaisilla on todettu vastaava tauti.4    

Tällä hetkellä arvioidaan, että vähintään 95 prosenttia kaikista suolistosyövistä kehittyy selvästi tunnistettavien esiasteiden kautta, joita ovat polypoottinen ja litteä adenooma.5 Tämä adenoomasta syöväksi etenevä patogeneesi pohjautuu laajoihin kliinisiin väestötutkimuksiin, joiden mukaan suolistosyövän riski on moninkertainen henkilöillä, jotka sairastavat perinnöllisiä polypoosi-oireyhtymiä, sekä seurantatutkimuksiin, joissa suolistosyövän ilmaantuminen alentui 60-90 prosenttia henkilöillä, joille oli tehty tähystyksen yhteydessä polyypin poisto (polypektomia).6 Hyvin suunnitellut tapaus-verrokki -tutkimukset osoittavat lisäksi kiistatta, että polyyppien poisto sigmoidoskopian avulla vähensi kuolleisuutta tämän alueen suolistosyöpään yli 60 prosenttia kymmenen vuoden seurannan aikana, verrattuna vastaaviin kontrolleihin.7 

Adenoomat ovat mikroskooppiselta rakenteeltaan hyvänlaatuisia kasvaimia, joita kuitenkin pidetään syövän esiasteina edellä kuvatuista syistä. Niistä voidaan rakenteen perusteella erotella kolme päätyyppiä: tubulaarinen, tubulo-villoottinen ja villoottinen adenooma, lueteltuina lisääntyneen malignisoitumisriskin mukaisessa järjestyksessä. Itse adenoomissa voidaan mikroskooppisesti todeta vaikeusasteeltaan erilaisia syövän esiasteeksi luokiteltavia (dysplastisia) muutoksia, joista vaikea-asteisin edustaa jo paikallista syöpää (carcinoma in situ, CIS). Vasta kun pahanlaatuiseksi muuttunut solukko kasvaa läpi limakalvon lihaskerroksen, puhutaan varsinaisesta syövästä, tässä tapauksessa adenokarsinoomasta. 

Kirjallisuudessa on ruvettu käyttämään myös käsitettä edennyt kasvain (advanced neoplasia, AN), joihin luetaan syövät, yli kymmenen millimetrin läpimittaiset adenoomat, adenoomat, jossa on vaikea-asteinen dysplasia, tai joiden volyymistä yli 25 prosenttia on mikroskooppiselta rakenteeltaan villoottista tyyppiä.8 


Suolistosyöpä soveltuu hyvin seulonnan kohteeksi

Yhtenä suhteellisen harvoista ihmisen pahanlaatuisista kasvaimista suolistosyöpä soveltuu väestöpohjaisen seulonnan kohteeksi. Seulontaan soveltuvalta syövältä edellytetään muun muassa, että kyseessä on yleinen kasvain, ja että syöpä kehittyy riittävän pitkän ajanjakson kuluessa kliinisesti havaittavien esiasteiden kautta. Suolistosyöpä täyttää molemmat vaatimukset ja soveltuu siksi sekä ennaltaehkäisyn (primaaripreventio) että varhaistoteamisen (sekundaaripreventio) kohteeksi. Syövän kehittyminen on ennaltaehkäistävissä löytämällä ja hoitamalla esiasteet (polyypit, adenoomat), kun taas varhaistoteamisen avulla pyritään löytämään syövät niin varhaisessa vaiheessa, että ne ovat hoidolla tehokkaasti parannettavissa.    

Suomessa kaikki väestöpohjainen syöpäseulonta perustuu Valtioneuvoston asetukseen vuodelta 2006.  Suolistosyövän joukkotarkastus käynnistyi Suomessa syksyllä 2004, alun perin 23 kunnassa, mutta vuosien kuluessa toiminta on laajentunut niin, että vuonna 2012 seulontaan osallistui jo 153 kuntaa.9 Seulonta aloitettiin 60-64-vuotiaista, mutta siirtyi pian kattamaan 60-69-vuotiaiden ikäryhmät. Kahtena ensimmäisenä seulontavuotena vain noin 15 prosenttia kohdeikäryhmästä seulottiin, mutta alkuperäinen tarkoitus oli laajentaa seulontoja siten, että 10 vuoden kuluessa koko ikäryhmä kuuluu seulonnan piiriin. Tällä tavalla on ollut tarkoitus varmistaa toisaalta toiminnan arviointi ja toisaalta terveydenhuollon voimavarojen riittävyys. Seulontatestit toistetaan samalle kohderyhmälle joka toinen vuosi.

Vuoden 2011 tilastojen perusteella on nähtävissä, etteivät alkuperäiset suunnitelmat ole kaikilta osin toteutuneet. Tuolloin 147 kuntaa seuloi yhteensä 73 608 henkilöä, ja osallistumisprosentti kaikista kutsutuista oli 67.9. Seulonnan avulla varsinaisia suolistosyöpiä löytyi 46 ja esiasteita (adenoomia) 417.9 Edelleen siis ylivoimainen valtaosa vuosittain todettavista yli 2 800 suolistosyövästä Suomessa löydetään muussa yhteydessä kuin varsinaisessa seulonnassa. Sama pätee toki myös muihin seulottaviin syöpiin (rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä), joten tässä suhteessa suolistosyövän seulonta ei poikkea muista maassamme tehtävistä syöpäseulonnoista.  


Suolistosyövän perinteiset seulontamenetelmät

Maailmalla suolistosyövän seulontaan on käytetty lähinnä kolmea eri menetelmää: 1) ulosteen piilevän veren osoittaminen niin sanotulla FOB (fecal occult blood) -testillä, 2) sigmoidoskopia, sekä 3) kolonoskopia.10,11 Näistä parhaiten väestöpohjaiseen seulontaan soveltuu nimenomaan FOB-testi, jota myös Suomessa käytetään. Markkinoilla on suuri joukko eri kauppanimillä kulkevia FOB-testejä, jotka kaikki ovat niin sanottuja guajakki (guaiac) -pohjaisia testejä ja perustuvat samaan periaatteeseen. Ne osoittavat ulosteen piilevän veren hemoglobiinista (Hb) peräisin olevien hemi-ryhmien peroksidaasi-aktiivisuuden perustella.10,11 

Valitettavasti nämä guajakki-pohjaiset FOB-testit eivät ole spesifisiä ihmisverelle, vaan reagoivat myös ravinnon mukana eläinkunnasta (lihasta) peräisin olevan veren kanssa. Lisäksi myös muista lähteistä, esimerkiksi tuoreista vihanneksista, ulosteeseen kulkeutuneet peroksidaasit voivat antaa väärän positiivisen tuloksen. Väärät positiiviset tulokset johtavat turhiin paksusuolen tähystyksiin. Lisäksi nämä testit ovat suhteellisen epäherkkiä, mikä voi johtaa myös vääriin negatiivisiin tuloksiin. 

Näistä puutteista johtuen FOB-testeillä suoritettavan suolistosyövän seulonnan vaikuttavuus pitkän aikavälin kuolleisuuteen on kyseenalainen.10,11 Vaikka suhteellisen tuoreessa Cochrane-tyyppisessä meta-analyysissä kahden vuoden välein toistetulla FOB-testillä suoritettu seulonta näytti vähentävän suolistosyöpäkuolleisuutta 15 prosenttia (RR=0.85, 95%CI 0.78-0.92),12 kyseisestä katsauksesta puuttui yksi ratkaiseva pitkittäistutkimus, jonka lisäämisen jälkeen FOB-seulonnan vaikuttavuus kuolleisuuteen 17 vuoden seurannan jälkeen menetti tilastollisen merkitsevyytensä.13 Kriittisesti tarkasteltuna suolistosyövän seulonta perinteisiä FOB-testejä käyttäen ei siis näyttäisi johtavan tilastollisesti merkitsevään kuolleisuuden laskuun pitkällä aikavälillä.10,11  


Suolistosyövän uudet seulontatestit

Japania pidetään suolistosyövän seulonnan edelläkävijämaana, ja siellä on kehitetty   uuteen tekniikkaan perustuvia seulontatestejä säännöllisesti 1990-luvulta lähtien.14 Tämä kehitys lähti liikkeelle kuitenkin Suomesta jo 1970-luvun lopulla, jolloin Osmo Suovaniemen perustama ja johtama Labsystems Oyj kehitti paksusuolisyövän seulontaan ja diagnostiikkaan ihmisen verelle spesifisen Fecatwin/Feca EIA-testin, joka patentoitiin mm. USA:ssa.21,22,23 Tämä keksintö on perusta ColonView’n FIT-teknologialle. Kaikki FIT-testit perustuvat ulosteen piilevän veren osoittamiseen immunokemiallisen reaktion avulla, ja siksi näistä testeistä käytetään yleisesti nimeä FIT (fecal immunochemical test). Tuoreessa yleiskatsauksessa mainitaan yli 20 eri kauppanimillä markkinoitavaa FIT-testiä, joiden keskinäinen vertailu osoittautui kuitenkin mahdottomaksi niiden erilaisten ominaisuuksien ja tutkimusasetelmien puutteellisuuksien vuoksi.10,11 

Samoihin ongelmiin on törmätty myös monissa tutkimuksissa, joissa on pyritty vertaamaan perinteisiä FOB-testejä uusiin FIT-testeihin.15,16,17,18 Vaikka tulokset ovat osittain ristiriitaisia, näyttää selvältä, että FIT-testien herkkyys on selvästi parempi kuin FOB-testien. Joissain tutkimuksissa molempien testien tarkkuus oli samaa luokkaa, mutta useissa muissa myös FIT-testin tarkkuus oli selvästi FOB-testejä parempi. Toistaiseksi ainoassa satunnaistetussa vertailututkimuksessa18 FIT-testit osoittautuivat selkeästi FOB-testejä herkemmiksi ja tarkemmiksi, kun mittarina käytettiin minkä tahansa suolistokasvaimen (syöpä, adenooma, polyyppi) löytymistä. Tämä on kuitenkin alue, missä tarvitaan lisää satunnaistettuja vertailevia tutkimuksia, joissa parhaita markkinoilla olevia FOB-testejä verrataan uuden sukupolven FIT-testeihin myös seulonta-asetelmassa. 


ColonView -testi, kotimainen innovaatio 

Yksi uuden sukupolven FIT-testeistä on suomalaisen bioteknologiayritys Biohit Oyj:n kehittämä ColonView -niminen testi, joka on saatu markkinoille tänä vuonna.  

ColonView Hb and Hb/Hp Fecal Occult Blood Test (yksinkertaisesti ColonView) on visuaalinen ja kvalitatiivinen pikatesti, joka perustuu immunokromatografisen menetelmän käyttöön ihmisverestä peräisin olevan hemoglobiinin (Hb) ja hemoglobiini/haptoglobiini (Hb/Hp)-kompleksien osoittamiseen ulostenäytteestä. Ihmisveren hemoglobiinimolekyyli koostuu kahdesta parista peptidiketjuja (α- ja β-globiini) ja neljästä hemi-ryhmästä, joissa kussakin on yksi rauta-atomi. Vapaa Hb voi jakautua α- ja β-molekyyleihin, jotka sitoutuvat haptoglobiini-nimiseen proteiiniin. 

Nämä Hb/Hp -kompleksit näyttelevät tärkeää osaa hemoglobiinin talteenotossa hajoavista punasoluista, erityisesti siksi, että ne ovat suhteellisen stabiileja ja proteolyysin kautta huonosti hajoavia. Näin Hb/Hp -kompleksit ovat havaittavissa vielä kuljettuaan pitkän matkan suolistossa ulosteen mukana, mikä parantaa mahdollisuuksia löytää myös ylempää suolistosta peräisin ovat verenvuodon lähteet (proksimaalisen paksusuolen polyypit, adenoomat ja syövät). Tutkimuksissa on saatu näyttöä siitä, että nimenomaan Hb/Hp -kompleksien osoittamisella ulosteesta pystytään selvästi parantamaan paksusuolen adenoomien ja syöpien löytämistä verrattuna pelkän Hb:n osoittaviin testeihin.19,20    

ColonView -testi perustuu siis immunokromatografiseen menetelmään, jossa sekä Hb että Hb/Hp -kompleksit pystytään osoittamaan spesifisten vasta-ainereaktioiden avulla. Testikasetissa olevan liuskan testialue (T) on päällystetty ihmisen Hb- ja Hb/Hp-vasta-aineilla, kun taas liuskan kontrollialueella (C) ei näitä spesifistä vasta-ainetita ole.   

Ulostenäytteessä olevat Hb/Hp -kompleksit yhdessä merkkiaineen, kolloidaalisen kulta-konjugaatin, kanssa liikkuvat kromatografisesti kapillaarivoimien vaikutuksesta pitkin testiliuskaa. Tuloksen ollessa positiivinen nämä merkkiaineella ladatut Hb/Hp -kompleksit sitoutuvat T-alueella olevaan vasta-aineeseen ja syntyvä reaktio nähdään värin muutoksena värittömästä vaaleanpunaiseksi tai punaiseksi. Kun testi on negatiivinen eikä näytteessä siis ole Hb/Hp -komplekseja, sitoutumista T-alueen vasta-aineeseen ei tapahdu ja värireaktio jää kehittymättä. Testi on teknisesti hyvin yksinkertainen suorittaa missä tahansa laboratoriossa, ja se antaa luotettavan tuloksen, kunhan näytteet on kerätty oikein ja toimitettu asianmukaisesti laboratorioon.         


Yhteenveto

Suolistosyöpä kehittyy pitkän esivaiheen aikana hyvin tunnettujen esiasteiden kautta, jotka on mahdollista havaita muun muassa paksusuolen tähystyksellä ja samalla poistaa ennen niiden muuttumista syöväksi. Suolistosyöpä on yksi harvoista ihmisen pahanlaatuisista kasvaimista, jota voidaan etsiä myös väestöpohjaisella seulonnalla. Meillä Suomessa suolistosyövän seulonnat alkoivat 23 kunnassa vuonna 2004, ja toiminta on sittemmin laajentunut kattamaan parhaimmillaan 190 kuntaa.

Syöpäseulontojen vaikuttavuutta määrittävät seulonnan kattavuus väestötasolla, seulontaan kutsuttujen osallistumisprosentti sekä seulontatestin herkkyys ja tarkkuus. 

Paras seulontamenetelmä on se, jolla on korkein positiivinen ennustearvo (PPV), koska silloin testi löytää vain todelliset syövän esiasteet ja syövät, eikä väärien positiivisten tulosten takia jouduta suorittamaan kalliita täydentäviä lisätutkimuksia. Suomessa seulonnan avulla löydetään vuosittain vain pieni murto-osa yli 2 800 uudesta suolistosyöpätapauksesta, mikä on suunnilleen linjassa seulonnan kattavuuden kanssa. 

Ongelmana on, että käytetty testi (FOB) antaa aivan liian paljon vääriä positiivisia tuloksia, joiden selvittämiseksi vaadittavien kalliiden tähystysten suuri määrä vähentää suolistosyöpäseulonnan kustannusvaikuttavuutta. Esimerkiksi vuoden 2011 seulonnoissa löytyneiden 46 syövän ja 417 adenooman takia paksusuolen tähystys oli tehtävä 1 739 henkilölle, joilla seulontatesti antoi positiivisen tuloksen. Käytetyn seulontamenetelmän ennustearvo on hälyttävän matala: 2,6 % syöville ja 23,9 % adenoomille.

 Perinteisten testien rinnalle on viime vuosina kehitetty täysin erilaiseen teknologiaan perustuvia testejä ulosteen piilevän veren osoittamiseksi (FIT-testit). Eräs uuden sukupolven FIT-testi on meillä Suomessa kehitetty ColonView, joka soveltuu erittäin hyvin suolistosyövän seulontaan perinteisiä FOB-testejä suuremman herkkyytensä ja tarkkuutensa sekä helppokäyttöisyytensä ja edullisen hintansa vuoksi. 

Laboratoriokokeissa ColonView on osoittautunut erinomaisen hyvin toimivaksi. Testin lopullinen arvo ja käyttökelpoisuus suolistosyövän seulontamenetelmänä vaatii kuitenkin hyvin suunniteltuja, vertailevia kliinisiä tutkimuksia, joissa ColonView -testiä verrataan parhaisiin markkinoilla oleviin FOB-testeihin. Näitä tutkimuksia ollaan parhaillaan käynnistämässä eri maissa, ja yksi ensimmäisistä tulee alkamaan kirjoittajan vierailukohteessa, Barretoksen syöpäsairaalassa Brasiliassa.              


Lähteet

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: www.globocan.iarc.fr last accessed April 22, 2013. 

2. Eaden JA, Mayberry JF. Colorectal cancer complicating ulcerative colitis: a review. Am J Gastroenterol 2000;95:2710-2719.

3. Schoen RE. Families at risk for colorectal cancer: risk assessment and genetic testing. J Clin Gastroenterol 2000;31:114-120.

4. Duncan JL, Kyle J. Family incidence of carcinoma of the colon and rectum in north-east Scotland. Gut 1982;23:169-171.

5. Chen CD, Yen MF, Wang WM, Wong JM, Chen TH. A case-cohort study for the disease natural history of adenoma-carcinoma and de novo carcinoma and surveillance of colon and rectum after polypectomy: implication for efficacy of colonoscopy. Br J Cancer 2003;88:1866-1873.

6. Järvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterol 1995;108:1405-1411.

7. Selby JV, Friedman GD, Quesenberry CP Jr, Weiss NS. A case-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer. N Engl J Med 1992;326:653-657.

8. Shinya H, Wolff WI. Morphology, anatomic distribution and cancer potential of colonic polyps. Ann Surg 1979;190:679-683.

9. www.cancer.fi/syoparekisteri/tilastot last accessed April 22, 2013.

10. Whitlock EP, Lin J, Liles E, Beil T, Fu R, O'Connor E, Thompson RN, Cardenas T. Screening for colorectal cancer: An updated systematic review. Evidence synthesis no. 65, Part 1. AHRQ Publication No. 08-05124-EF-1. Rockville, Maryland, Agency for Healthcare Research and Quality, October 2008.

11. Whitlock EP, Lin JS, Liles E, Beil TL, Fu R. Screening for colorectal cancer: An updated systematic review for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2008;149:638-658.

12. Hewitson P, Glasziou P, Irwig L, Towler B, Watson E. Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD001216.

13. Kronborg O, Jorgensen OD, Fenger C, Rasmussen M. Randomized study of biennial screening with a faecal occult blood test: results after nine screening rounds. Scand J Gastroenterol 2004;39:846-851.

14. Sung J. Colorectal cancer screening: It’s time for action in Asia. Editorial. Cancer Detect Prev 2007;31:1-2.

15. Allison JE, Tekawa IS, Ransom LJ, Adrain AL. Comparison of fecal occult-blood tests for colorectal-cancer screening. N Engl J Med 1996 Jan 18;334:155-159. 

16. Hoepffner N, Shastri YM, Hanisch E, Rösch W, Mössner J, Caspary WF, Stein J. Comparative evaluation of a new bedside faecal occult blood test in a prospective multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2005;23:145-154.

17. Rozen P, Knaani J, Samuel Z. Comparative screening with a sensitive guaiac and specific immunochemical occult blood test in an endoscopic study. Cancer 2000;89:46-52.

18. van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, van Oijen MG, Fockens P, van Krieken HH, Verbeek AL, Jansen JB, Dekker E. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterol 2008;135:82-90.

19. Sieg A, Thoms C, Lüthgens K, John MR, Schmidt-Gayk H. Detection of colorectal neoplasms by the highly sensitive hemoglobin-haptoglobin complex in feces. Int J Colorectal Dis 1999;14:267-271.

20. Lüthgens K, Maier A, Kampert I, Sieg A, Schmidt-Gayk H. Hemoglobin-Haptoglobin complex: A highly sensitive assay for the detection of fecal occult blood. Clin Laborat 1998;44:543-551.

21. US-patentit 4,092,120 ja 4,427,769

22. www.biohit.fi/Yritys/Historia: Aggressiivinen innovointi ja patentointistrategia

23. Pye G et al 1989, An evaluation of Fecatwin/Feca EIA; a faecal occult blood test for detecting colonic neoplasia. Eur J Surg Oncol. 1989 Oct;15(5):446-8.